Mereka tidak dapat membedakan antara kenabian dan kekuasaan. Mereka mengira bahwa tunduk kepada seruan Muhammad berarti tunduk kepada pemimpin Bani Abdul Muthalib. Nabi Muhammad menyerukan persamaan hak antara bangsawan dan hamba sahaya Para pemimpin Quaisy tidak dapat menerima ajaran tentang kebangkitan kembali dan pembalasan di akhirat Taklid kepada nenek moyang adalah kebiasaan yang berakar pada bangsa Arab. Pemahat dan penjual patung memandang Islam sebagai penghalang Rezeki. 

Banyak cara yang ditempuh oleh pemimpin Quraiys untuk mencegah dakwah Nabi, mereka mengira bahwa, kekuatan nabi terletak pada perlindungan dan pembelaan Abu Thalib yang amat disegani. Mereka menyusun siasat untuk melepaskan hubungan Nabi dengan Abu Thalib dan mengancam untuk memerintahkan Muhammad menghentikan dakwahnya atau menyerahkan pada pemimpin Quraiys. Nabi menolak dengan mengatakan “Demi Allah saya tidak akan berhenti memperjuangkan amanat Allah ini, walaupun seluruh anggota keluarga dan sanak saudara akan mengucilkan saya”. 

Merasa gagal dengan cara ini, kaum Quraisy kemudian mengutus walid Ibn Mughirah dengan membawa umarah ibn Walid, seorang pemuda yang gagah dan tampan, untuk dipertukarkan dengan Nabi Muhammad. Usul ini langsung ditolak oleh Abu Thalib. Mereka kemudian mengutus Utbah Ibn Rabiah seorang ahli retorika untuk membujuk nabi. Mereka menawarkan tahta, wanita, dan harta asal Nabi Muhammad bersedia menghentikan dakwahnya. Semua tawaran itu ditolah oleh Nabi. 

Setelah cara-cara diplomatic dan bujuk rayu yang dilakukan oleh kaum Quraiys gagal, tindakan-tindakan kekerasan secara fisik yang sebelumnya sudah dilakukan semakin ditingkatkan. Tindakan kekerasan itu lebih intensif dilakukan setelah mereka mengetahui bahwa di lingkungan rumah tangga mereka sendiri sudah ada yang masuk islam. Budak-budak yang mereka anggap sebagai harta sekarang sudah ada yang masuk islam dan mempunyai kepercayaan yang berbeda dengan tuan mereka. Budak-budak ini disiksa tuannya dengan sangat kejam. Para pemimpin Quraiys juga mengharuskan setiap keluarga untuk menyiksa anggota keluarganya yang masuk islam sampai murtad kembali. 

Kekejaman yang dilakukan oleh penduduk Mekkah terhadap kaum Muslimin, mendorong Nabi untuk mengungsingkan sahabat-sahabatnya ke luar Mekkah. Pada tahun ke lima kerasulannya, nabi menetapkan Habsyah (Ethiopia) sebagai Negeri tempat pengungsian. Karena Negus (raja) adalah seorang yang adil. Rombongan pertama sejumlah 10 orang Pria dan 4 wanita (diantaranya adalah Utsman bin ‘Affan beserta istrinya Rukayah puteri Rasulullah, Zubair ibn Awwam dan ‘Abdurrahman ibn ‘Auf). Rombongan kedua sejumlah hampir 100 orang yang dipimpin oleh Ja’far ibn Abu Thalib. Usaha orang Qurays untuk menghalangsi hijrah ke Habsyah ini, termasuk membujuk Negus untuk menolak kehadiran umat islam di sana namun gagal. Disamping itu semakin kejam mereka memperlakukan umat islam , semakin banyak orang yang masuk agama ini. Bahkan meningkatnya kekejaman itu dua orang kuat Quraiys masuk islam, Hamzah dan Umar Ibn Khatab. Dengan masuk islamnya tokoh besar ini posisi umat Islam semakin kuat. 

Menguatya posisi umat Islam memperkeras reaksi kaum musyrik Quraiys. Mereka menempuh cara baru dengan melumpuhkan kekuatan Muhammad yang bersandar pada perlindungan Bani Hasyim. Mereka mencoba melumpuhkan Bani Hasyim dengan cara pemboikotan. Mereka memutuskan segala bentuk hubungan dengan suku ini. Tidak seorang penduduk mekkah diperkenankan melakukan jual beli dengan Bani Hasyim. Persetujuan dibuat dalam bentuk piagam dan ditandatangani bersama dan disimpan di dalam Ka’bah. Akibat pemboikotan, Bani Hasyim menderita kelaparan, kemiskinan, dan kesengsaraan yang tidak ada bandingannya. Untuk meringkankan penderitaan itu, Bani Hasyim pindah ke lembah di luar kota Mekkah. Tindakan pemboikotan ini dimulai tahun ke-7 kenabian. Berlangsung selama tiga tahun yang merupakan tindakan paling menyiksa dan melemahkan umat Islam. 

Pemboikotan itu baru berhenti setelah pemimpin Quraiys menyadari bahwa apa yang mereka lakukan sungguh suatu tindakan yang keterlaluan. Setelah boikot dihentikan, Bani Hasyim seakan dapat bernapas kembali dan pulang ke rumah masing-masing. Namun tidak lama Abu Thalib meninggal dunia dalam usia 87tahun, tiga hari setelah itu Istri Nabi (Khadijah ra) juga meninggal dunia. Peistiwa itu terjadi pada tahun ke-10 kenabian yang merupakan tahun kesedihan (amul huzni) bagi Nabi Muhammad. Sepeninggal dua pendukung itu, kafir Quraiys tidak segan-segan lagi melampiaskan nafsu amarahnya terhadap nabi. Melihat reaksi penduduk Makkah sedemikian rupa, nabi kemudian berusaha menyebarkan islam ke luar kota. Namun, di Thaif ia diejek, disoraki, dan dilempari batu bahkan sampai terluka dibagian kepala dan badannya. 

Untuk menghibur Nabi yang sedang berduka. Allah mengisra’ dan memikrajkan beliau pada tahun ke-10 kenabian. Berita tantang Isra’ Mi’raj ini menggemparkan masyarakat makkah. Bagi orang kafir,ia dijadikan bahan propaganda untuk mendustakan nabi. Sedangkan bagi orang yang beriman merupakan ujian keimanan. 

Setelah peristiwa isra’ dan mikraj, suatu perkembangan besar bagi kemajuan dakwah Islam muncul. Perkembangan datang dari sejumlah penduduk Yastrib yang berhaji ke Makkah terdiri dari suku ‘Aus dan Khazraj yang masuk islam dalam 3 gelombang. Pertama pada tahun ke-10 kenabian, kedua pada tahun ke-12 kenabian delegasi yastrib terdiri dari 10 orang suku khazraj dan 2 orang suku ‘Aus serta seorang perempuan menemui nabi di suatu tempat bernama Aqabah. Di hadapan Nabi mereka menyatakan ikrar kesetiaan. Rombongan ini kemudian kembali ke yastrib sebagai juru dakwah dengan ditemani oleh Mus’ab bin Umair yang sengaja diutus Nabi atas permintaan mereka. Ikrar ini disebut dengan perjanjian Aqabah pertama . Pada musim haji berikutnya, jamaah haji yang datang dari Yastrib berjumlah 73 orang. Atas nama penduduk Yastrib, mereka meminta nabi agar berkenan pindah ke Yastrib. Mereka berjanji akan membela nabi dari segala ancaman. Nabi pun menyetujui usul yang mereka ajukan. Perjanjian ini disebut perjanjian Aqabah kedua. 

Setelah kaum Musyrikin Quraiys mengetahui perjanjian antara nabi dan orang-orang Yastrib itu, meerkan kian melancarkan intimidasi terhadap kaum muslimin. Hal ini membuat Nabi segera memerintahkan para sahabatnya untuk hijrah ke Yastrib. Dalam waktu dua bulan, hampir semua kaum muslimin kurang lebih 150 orang telah meninggalkan kota Makkah. Hanya Ali dan abu bakar yang tetap tinggal di Makkah bersama Nabi. Keduanya membela dan menemani nabi sampai iapun berhijrah ke Yastrib karena kafir Quraiys sudah merencanakan akan membunuhnya. 

Dalam perjalanan ke Yastrib, Nabi ditemani oleh Abu Bakar. Nabi memasuki Yastrib dan penduduk kota ini mengelu-elukan kedatangan beliau dengan penuh kegembiraan. Sejak itu sebagai penghormatan terhadap Nabi, nama kota Yastrib diubah menjadi Madinatun Nabi (Kota Nabi) atau sering disebut Madinatul Munawwarah (Kota yang bercahaya), karena dari sanalah sinar Islam terpancar. Dalam istilah sehari-hari kota ini cukup disebut Madinah saja.